Inzetten op zeldzame aandoeningen

Het UZ Gent zet hard in op de diagnose en de behandeling van zeldzame ziekten. Het gespecialiseerde PrOZA-team ontdekte in 2018 de genetische oorzaak van een ernstige neurologische aandoening. En het expertisecentrum zeldzame leverziekten wisselt kennis uit in een Europees referentienetwerk.

Een ziekte is zeldzaam als minder dan 1 op 2.000 mensen eraan lijdt. Naar schatting zijn er 6.000 tot 8.000 zulke aandoeningen. In België krijgt zowat 6 procent van de bevolking ooit met een zeldzame ziekte te maken. Doordat ze zo weinig voorkomen, blijven diagnose en behandeling vaak uit of laten ze jaren op zich wachten, wat voor de patiënt erg belastend is.

Om die patiënten beter en sneller te kunnen helpen, richtte het UZ Gent in 2015 PrOZA op – het Programma voor ongediagnosticeerde zeldzame aandoeningen. Het PrOZA-team bestaat uit artsen en onderzoekers. Samen bespreken ze dossiers van patiënten bij wie een zeldzame aandoening wordt vermoed. Van de zeldzame aandoeningen heeft 80 procent een genetische oorsprong. Geavanceerde genetische testen, op basis van de nieuwste sequeneringstechnologie Next generation sequencing is een techniek waarmee bij een patiënt de sequentie van een groot aantal genen tegelijk kan bepaald worden. Dat gaat sneller dan bij de conventionele ‘gen-per-genanalyse’ en verbetert de diagnose, de inschatting van de prognose en de opvolging van de behandeling. Met NGS-technieken kunnen specifieke gendefecten opgespoord worden, wat een doelgerichte behandeling mogelijk maakt., helpen bij de diagnosestelling. Bij ongeveer de helft van de aangemelde cases slaagt het PrOZA-team erin een diagnose te stellen.

In 2018 heeft het PrOZA-team ontdekt dat een ernstige neurologische aandoening bij kinderen wordt veroorzaakt door mutaties in een gen. De ontdekking kwam er in samenwerking met onder meer de Amerikaanse universiteiten Baylor College en Duke University.

De zeldzame neurologische aandoening leidt bij kinderen tot onder meer progressieve ontwikkelingsstoornissen, motorische problemen, evenwichts- en coördinatieproblemen en epilepsie. Na proeven met fruitvliegen en onderzoeken bij patiënten ontdekten de onderzoeksteams dat mutaties in het IRF2BPL-gen voor de aandoening verantwoordelijk zijn. De resultaten van het onderzoek werden gepubliceerd in het toonaangevende tijdschrift American Journal of Human Genetics.

Een behandeling voor de aandoening is er nog niet. Nu bekend is welke mechanismen aan de basis van de symptomen liggen, kunnen we het ontstaan van de ziekte ontrafelen, wat meteen ook perspectieven kan bieden op een behandeling.

Het UZ Gent maakt deel uit van 12 Europese referentienetwerken (ERN), waarin medische experts uit heel Europa hun kennis over zeldzame ziekten bundelen. Dankzij die ERN’s kan het UZ Gent expertise uitwisselen en patiënten hoogwaardige zorg blijven bieden.

Een van referentienetwerken, het ERN Rare Liver, legt zich toe op zeldzame leveraandoeningen: auto-immuun leverziekten, primaire biliaire cholangitis en primaire scleroserende cholangitis, een aantal metabole aandoeningen en polycysteuze leverziekten. Sinds de oprichting in 2017 maakt het UZ Gent er deel van uit. Prof. dr. Hans Van Vlierberghe (dienst Maag-, darm- en leverziekten). ‘Onze dienst beschikt over toegewijde hepatologen die zich uitsluitend op leveraandoeningen kunnen toeleggen. Met prof. dr. Anja Geerts en dr. Xavier Verhelst hebben we heel wat expertise over complexe leveraandoeningen opgebouwd en dr. Ruth De Bruyne van de dienst Maag-, darm-, leverziekten en voedingsproblemen kinderen is specifiek vertrouwd met metabole leveraandoeningen, die vooral kinderen treffen.’

Het ERN Rare Liver is een virtueel netwerk van medische experts. ‘Patiënten met een zeldzame leveraandoening zien we per definitie in kleine aantallen. Dat maakt het erg zinvol om de versnipperde kennis en informatie samen te leggen. Online kunnen we expertise en adviezen uitwisselen over concrete casussen. De deelnemende expertisecentra leggen samen ook prospectieve databases aan. En in wetenschappelijke werkgroepen overleggen we over onderzoeksvragen: hoe bepaal je de prognose van een patiënt met een specifieke aandoening, hoe kun je op een niet-invasieve manier de ernst van leverschade beoordelen, enz.’

Het UZ Gent werkt als partner voor België mee aan een grootschalig Europees initiatief voor geneesmiddelenonderzoek bij kinderen.

Veel geneesmiddelen worden alleen bij volwassenen getest maar toch heel vaak off-label bij kinderen gebruikt. Daardoor krijgen kinderen vaak een minder effectieve behandeling en riskeren ze onbekende bijwerkingen. ‘Kinderen reageren anders op geneesmiddelen dan volwassenen’, zegt prof. dr. Johan Vande Walle (dienst Kindergeneeskunde). ‘Daarom is klinisch onderzoek bij kinderen zelf noodzakelijk. Volgens de EU moet dat ook, maar omdat de pediatrische markt veel kleiner is en de uitvoering van studies bij kinderen een zeer grote uitdaging vormen, wordt het studiedesign voor volwassenen vaak gewoon gekopieerd, met potentieel risicovolle nevenwerkingen. We willen daarom innovatieve trial designs ontwerpen, bijvoorbeeld met dier- en computermodellen, en betere protocollen voor klinische studies ontwikkelen.’

Innovative Medicines Initiative (IMI), de publiek -private samenwerking tussen de Europese Unie en de Europese farmaceutische industrie, heeft een project gelanceerd om netwerking in het kader van pediatrisch klinisch onderzoek te optimaliseren. Het project kreeg de naam conect4children (c4c). Dat is een consortium dat 33 ziekenhuizen en 10 farmaceutische bedrijven uit 20 Europese landen omvat. Het UZ Gent is partner en werd aangeduid als coördinator voor België.

Het Europese project bouwt voort op SafePedrug, een Belgisch initiatief dat een kennisbasis moest aanleggen om klinische studies naar kindergeneesmiddelen veiliger temaken. Diverse universiteiten werkten eraan mee. Experts van het UZ Gent en de UGent zorgden voor de coördinatie.

In het UZ Gent leidde SafePedrug ook tot samenwerking tussen studieteams van de dienst Kindergeneeskunde en de dienst Geneesmiddelenonderzoek. De samenwerking moet synergieën stimuleren en de kwaliteit in de verschillende diensten optimaliseren. Prof. dr. Sylvie Rottey (dienst Geneesmiddelenonderzoek): ‘Met de oprichting van de SPD_CTU (safepedrug_clinical trial unit) krijgen we een team dat zich specialiseert in de uitvoering van studies bij kinderen. Dat gebeurt in nauwe samenwerking met diverse partners van het Kinderziekenhuis en met financiële steun van het Kinderkankerfonds.’

Het UZ Gent neemt deel aan een internationale fase 1-studie die de effectiviteit van CAR-T-celtherapie bestudeert bij vaste tumoren. Wereldwijd is het een van de eerste fase 1-studies die dat onderzoekt.

Bij CAR-T-celtherapie worden T-cellen uit het immuunsysteem van de patiënt gehaald via aferese. Vervolgens worden ze gemodificeerd om speciale Chimeric Antigen Receptors (CAR’s) tot uitdrukking te brengen, zodat ze een tumorantigen aan het oppervlak van kankercellen herkennen. Die gemodificeerde CAR-T-cellen worden dan geïnfuseerd bij de patiënt, waar ze de kankercellen met het tumorantigen elimineren.

Bij sommige hematologische aandoeningen werden uitbehandelde patiënten dankzij CAR-T-celtherapie volledig genezen. Bij vaste tumoren moet de therapie nog heel wat moeilijkheden overwinnen, zegt prof. dr. Sylvie Rottey, hoofd van de dienst Geneesmiddelenonderzoek. ‘De cellen in hematologische tumoren lijken erg op elkaar, maar een vaste tumor heeft honderden verschillende celtypes. Bovendien circuleren die kankercellen niet in het bloed: een vaste tumor zit ingekapseld in een immunosuppressieve omgeving. De grote uitdaging is om daarin met een doelgerichte therapie te infiltreren. We moeten CAR-T-cellen de juiste merkers kunnen meegeven, zodat ze inwerken op de kankercellen.’

De internationale fase 1-studie wordt ondersteund door de farmaceutische industrie. Het UZ Gent werd geselecteerd omdat het als gespecialiseerd centrum over een aferese-unit beschikt, de expertise heeft om het ingewikkelde onderzoeksprotocol toe te passen en eventuele bijwerkingen zoals hevige immunologische reacties snel en deskundig kan opvangen.

In de lopende fase 1-studie werden al een zestal patiënten van het UZ Gent behandeld. Momenteel evalueren de onderzoekers de eerste resultaten. Prof. dr. Rottey: ‘Het ziet ernaar uit dat de resultaten minder spectaculair zijn dan bij hematologische aandoeningen, al zijn er tekenen dat de CAR-T-celtherapie de ziekte onder controle kan brengen. Het onderzoeksveld is volop in ontwikkeling en er worden voortdurend CAR-T-celtherapieën ontwikkeld die nog ingenieuzer zijn. Het UZ Gent wordt inmiddels gezien als expertisecentrum om die nieuwe generaties in komende fase 1-studies te bestuderen.’

Bij dendritische celtherapie worden afweercellen uit het bloed van patiënten gehaald, opgeladen met extracten van de tumor en vervolgens als vaccin bij de patiënt ingespoten. Dat vaccin stimuleert het immuunsysteem om de kankercellen te herkennen en aan te vallen.

Prof. dr. Karim Vermaelen (dienst Longziekten): ‘Dendritische cellen (DC) zijn de poortwachters van ons immuunsysteem: ze geven de T-cellen instructies om pathogenen op te ruimen of te tolereren. Bij kankerpatiënten zijn die dendritische cellen in de omgeving van de tumor niet betrouwbaar. In ons lab hebben we ontdekt hoe longtumoren aan immuuncontrole kunnen ontsnappen door dendritische cellen te saboteren. Dat doen ze door het micro-RNA van die DC’s te reprogrammeren.’

Gelukkig kan men uit het bloed van de patiënt de voorlopers van dendritische cellen oogsten. Ze worden massaal opgekweekt tot volwaardige, actieve dendritische cellen die opgeladen worden met extracten uit de tumor. Prof. dr. Vermaelen: ‘Dat DC-vaccin dienen we aan de patiënt toe. Het vaccin stimuleert de T-cellen om die tumorantigenen te herkennen en tumorcellen aan te vallen. Door te spelen met het soort tumorantigenen die we in de DC’s opladen, kunnen we verschillende soorten vaccins maken. Na jaren van preklinische ontwikkeling en validatie hebben we in samenwerking met het team van prof. dr. Bart Vandekerckhove (Laboratorium voor klinische biologie) dossiers bij de federale overheid ingediend om in het UZ Gent twee types dendritische celvaccins te mogen produceren.

Intussen heeft het Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten (FAGG) de twee celvaccins goedgekeurd voor testen op de mens. Als alles vlot verloopt, kan de eerste longkankerpatiënt kort na de zomer van 2019 worden behandeld. Dat zou meteen een primeur zijn voor België.